Важнейшее место расстройств гемостаза в общей патологии человека определяется не только высокой частотой,разнообразием и потенциально очень высокой опасностью геморрагических и тромбогеморрагических заболеваний и синдромов, но еще и тем, что эти процессыявляются существенным звеном патогенеза чрезвычайно большего числа других заболеваний - инфекционно-септических, иммунных, сердечно-сосудистых, неопластических,значительной части акушерской патологии, болезней новорожденных.
  Приведенный, далеко неполный, перечень заболеваний и патологических процессов демонстрирует общемедицинскоезначение проблем патологии гемостаза, в связи с чем, умение ориентироваться в этих проблемах необходимо врачам всех клинических специальностей.
   
ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ДИАТЕЗЫ, ОПРЕДЕЛЕНИЕ ПОНЯТИЯ, КЛАССИФИКАЦИЯ.
  Геморрагические диатезы - это клинико-гематологический синдром, характеризующийся кровоточивостью.
  Классификация геморрагических диатезов основана на нарушении одного из звеньев системы гемостаза:коагуляционного, тромбоцитарного и сосудистого гемостаза.
  Согласно этому все геморрагические диатезы подразделяются на три основные группы:
1. Нарушения коагуляционного гемостаза или коагулопатии.
2. Количественные и качественные изменения системы тромбоцитопатии.
3. Нарушение сосудистого звена системы гемостаза или вазопатии.

ТРОМБОЦИТОПЕНИИ
  Тромбоцитопении - группа заболеваний, при которых количество тромбоцитов ниже существующей нормы - 150*10 /л. Они могут быть обусловлены:
1. Нарушенным разрушением Тр.
2. Повышенным потреблением Тр.
3. Недостаточным образованием Тр.
 
  Повышенное разрушение наиболее частая причина тромбоцитопений. Кроме того, выделяют:
1. Наследственнные тромбоцитопении. Основная их масса - это тромбоцитопатии, т.е.нарушение функциональных свойств Тр. Редко наследственные тромбоцитопении являются истинными тромбоцитопениями, связанными с нарушением активностиферментов гликолиза или цикла Кребса, или нарушением образования тромбопоэтинов.
2. Преобретенные тромбоцитопении:
 - иммунные;
 - обусловленные механической травмой Тр.(гемангиомы, опленомегалии и др.);
 - угнетение пролиферации клеток костного мозга (при апластических анемиях, химических и радиационных повреждениях костного мозга);
 - замещение костного мозга опухолевой тканью.
 - соматической мутацией (болезнь Миркиафавы-Микели);
 - повышенным потреблением Тр. (ДВС-синдром, тромбозы);
 - недостаток витамина В12 и фолиевой кислоты.

ИММУННЫЕ ТРОМБОЦИТОПЕНИИ
1. Аллоиммунные.
2. Трансиммунные.
3. Гетероиммунные.
4. Аутоиммунные.
  Иммунные тромбоцитопении встречаются наиболее часто, причем у детей чаще гетероиммунные, у взрослых аутоиммунные.
  В зависимости от направленности антител иммунные тромбоцитопении делятся:
1) с антителами против антигенов тромбоцитов,
2) против антигена мегакариоцитов,
3) против антигена общего предшественника тромбоцитов, лейкоцитов и эритроцитов.Аутоиммунные тромбоцитопении подразделяются на:
  1. Идиопатические.
  2. Симптоматические.

АУТОИММУННЫЕ ТРОМБОЦИТОПЕНИИ.
  В основе патогенеза аутоиммунной тромбоцитопении лежит резкое укорочение продолжительности жизни клеток донескольких часов вместо 7-10 дней. Доказано, что в большинстве случаев тромбоцитопенитической пурпуры количество тромбоцитов, образующихся в единицувремени значительно увеличивается по сравнению с нормой - от 2 до 6 раз. Количество деятельных мегакариоцитов также увеличено. И только при резкомувеличении количество антитромбоцитарных антител или когда антитела направлены против мегакариоцитов, возможно снижение количества деятельных мегакариоцитов.
  Антитела при иммунных тромбоцитопениях как правило бывают неполными, они фиксируются, способствуют ихгибели, но не вызывают агглютинации.
Было установлено, что основным местом выработки антител является селезенка.
  В настоящее время наиболее вероятным считается мнение, согласно которому в основе патологического процесса большинстваформ аутоиммунных тромбоцитопении лежит срыв иммунологической толерантности к собственному антигену.
  Сейчас принято считать, что толерантность к собственным антигенам создается в эмбриональном периоде. Причемтолерантность можно вызывать воздействием либо малых либо очень больших доз антигена. По всей вероятности, срыв иммунологической толерантности возможенлишь в тех случаях, когда она связана с воздействием малых доз толерогена.
  Возможно, что развитие аутоиммунной тромбоцитопении в какой-то мере обусловлено и генетическим дефектом функцииТ-супрессоров.
  При гематологическом исследовании в крови отмечается снижение числа тромбоцитов (иногда вплоть до полного ихисчезновения). Но говорить о каком-то критическом уровне снижения Тр., при котором развивается геморрагический диатез, нельзя. В тех случаях когда количество Тр.превышает 50*10 /л, геморрагический диатез наблюдается редко.
  Изменяется морфометрия Тр.: появление больших форм клеток, малозернистых "голубых" Тр.,отмечается их пойкилоцитоз.
  Содержание Зр. и Нв может быть нормальным или наблюдается постгеморрагическая анемия. Количество лейкоцитовлибо нормальное либо повышенное. Часто отмечается эозинофилия. Может встречаться и ПАНЦИТОПЕНИЯ: тромбоцитопения, лейкоцитопения и анемия. Онасвязана с образованием антител в общему предшественнику всех трех ростков.
  В костном мозге у большинства больных отмечается увеличение числа мегакариоцитов с преобладанием молодыхформ, но в отличии от нормы вокруг них редко видны Тр.

ГЕТЕРОИММУННЫЕ ТРОМБОЦИТОПЕНИИ
  При них антитела вырабатываются против чужого антигена, фиксированного на поверхности Тр., например лекарстваили вируса, а также имеет место изменение антигенной структуры Тр, например под влиянием вирусного воздействием.

ИЗОИММУННЫЕ ТРОМБОЦИТОПЕНИИ
  Может наблюдаться у новорожденного в связи с несовместимостью по тромбоцитарным антигенам между матерью и ребенком,и в отличии от гемолитической анемии может развиться как после первой, так и после второй беременности.

ТРОМБОЦИТОПАТИИ
  Этот термин используется для общего обозначения всех нарушений гемостаз, обусловленных качественнойнеполноценностью или дисфункцией кровянных пластинок.
  Тромбоцитопатии подразделяются на:
  1. Наследственные.
  2. Преобретенные (симптоматические).
 
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ И ВРОЖДЕННЫЕ ФОРМЫ

А.ОСНОВНЫЕ ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ГРУППЫ
1. Связанные с мембранными аномалиями (все варианты тромбостений Гланцмана, эссенциальная атромбия и т.д.).
2. Внутриклеточные аномалии:
  а) болезни недостаточного пула хранения:
    - дефицит плотных (безбелковых) гранул (ТАР-синдром и др.)
    - дефицит альфа-гранул (белковых)
    - синдром серых Тр.
  б) нарушение реакции высвобождения гранул и их компонентов:
    - дефицит циклооксигеназы;
    - дефицит тромбоксан-синтетазы;
    - другие патогенетические формы.
3. Смешанные тромбоцитарные нарушения (аномалия Вискотта-Олдрич и др.).
4. Дисфункции плазменного генеза:
  - дефицит и аномалии фактора Виллебранда,
  - афибриногенемия,
  - другие плазменные нарушения.
5. Нарушения взаимодействия с коллагеном и субэндотелием:
  а) плазменного генеза - болезнь Виллебранда,
  б) аномалии коллагена - болезнь Элерса-Данло и другие мезенхимальные дисплазии.

Б.ФУНКЦИОНАЛЬНО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ ФОРМЫ:
1. Формы с преимущественным нарушением агрегационной функции (дизагрегация) ссохранением реакции высвобождения:
  а) с развернутым нарушением агрегационной функции
  б) парцеальные дезагрегационные тромбоцитопатии
2. Формы с нарушением реакции высвобождения и отсутствием второй волны агрегации -аспириноподобный синдром и т.д.
3. Болезни недостаточного пула хранения (дефицит гранул и их компонентов) с отсутствием второй волны агрегации:
  а) с недостатком плотных телец 1 тип и их компонентов - АДФ, серотонина, адреналина;
  б) с недостатком плотных телец 2 типа (альфа-гранул) и их компонентов - фактора 4и его носителя, бета-тромбоглобулина, ростового фактора
4. Формы с преимущественным нарушением адгезии Тр. к коллагену и стеклу (без закономерного нарушения физиологических видов агрегации.
5. Формы с дефицитом и снижением доступности фактора 3 (без существенного нарушения адгезивно-функциональной функции).
6. Сложные аномалии и дисфункции Тр., сочетающихся с другими генетическими дефектами.
7. Недостаточно идентифицированные формы.

ПРЕОБРЕТЕННЫЕ ТРОМБОЦИТОПАТИИ
1. При гемобластозах
  - дезагрегационные гиперегенераторные;
  - формы потребления;
  - смешанные.
2. При В12-дефицитной анемии.
3. При уремии.
4. При ДВС-синдроме и активации фибробластоза.
5. При циррозах, опухолях и паразитарных заболеваниях печени.
6. При макро- и парапротеинемиях.
7. При С-авитаминозах.
8. При гормональных нарушениях.
9. Лекарственные и токсигенные.
10. При лучевой болезни.
11. При массивных гемотрансфузиях, инфузиях реополиглюкина.
12. Больших тромбозах и гигантских ангиомах.
  Оченьчасто тромбоцитопатия сочетается с тромбоцитопенией и трудно решить, что в этих случаях являетсяведущим. При решении этого вопроса принято руководствоваться следующими положениями:
1) к патиям относят те формы, при которых выявляются стабильные функциональные,морфологические и биохимические нарушения Тр., не исчезающие при нормолизации количественных показателей.
2) для патии характерно несоответствие между выраженностью геморрагического синдрома и степенью тромбоцитопении.
3) генетически обусловленные формы патологии в подавляющем большинстве случаевотносятся к патиям, особенно если они сочетаются с другими наследственными дефектами.
4) если качественный Тр. непостоянен и ослабивается или исчезает после ликвидациитромбоцитопении, такую патию следует считать вторичной.
5) все дисфункции Тр., выявляющиеся при иммунных тромбоцитопениях, рассматриваютсякак вторичные нарушения.

ТРОМБОСТЕНИЯ ГЛАЦМАНА
  Основополагающая роль в происхождении тромбоцитостении Глацмана играет отсутствие в мембранетромбоцитов комплекса гликопротеинов 11б и 111а, необходимых для взаимодействия этих клеток со стимуляторами агрегации и фиброгеном.

ПРИОБРЕТЕННЫЕ (СИМПТОМОТИЧЕСКИЕ) ТРОМБОЦИТОПАТИИ
  Большинство приобретенных форм патологии Тр. отличается сложностью генеза и вследствиеэтого большой недостаточностью функциональных нарушений. Потому при одних и тех же заболеваниях и даже у одних и тех же больных в разные периоды болезни частонаблюдается мозаичность лабораторных признаков неоднотипные сдвиги адгезивно-агрегационных, коагуляционных и ретикулярных свойств кровянныхпластинок. Исключение составляют лишь некоторые примитивные лекарственные и токсические формы, которые, подобно наследственным аномалиям Тр., имеют четкуюи стабильную функциональную маркировку.
  Так при В12-дефицитной анемии отмечается не только гипогенеративная тромбоцитопения, но и качественныеизменения Тр., а именно, нарушение второй фазы агрегации (при воздействии коллагеном, АДФ и адреналином).
НАСЛЕДСТВЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ КОАГУЛЯЦИОННОГО ГЕМОСТАЗА
  В эту группу включают все генетически обусловленные нарушения в системе свертывания крови, связанные сдефицитом или молекулярными аномалиями плазменных факторов свертывания и участвующих в этом процессе компонентов калликреин-кининовой системы.
  Сравнительно недавно заболевания, связанные с дефицитом факторов свертывания, обозначались как геморрагическиедиатезы коагуляционного генеза. Однако это оказалось неправельным, поскольку значительная часть нарушений свертываемости крови протекает без геморрагическихявлений едва заметной кровоточивостью.
  Группировка данной группы заболеваний еще более осложняется тем, что ряд наследственных коагуляционныхдефектов протекает с наклонностью не к кровотечениям, а тромбозам, причем в их число входят не только дефицит основных физиологических антикоагулянтов, чтовполне привычно и естественно, но и ряд форм дефицита прокоагулянтов, вследствие чего при них наклонность к тромбозам сочетается не с повышением, асо снижением свертываемости крови. Например, дисфибриногенемии.

КЛАССИФИКАЦИЯ
Дефицитный фактор. Название болезни.

Группа 1. С изолированным нарушением внутреннего механизма формирования протромбиназнойактивности
У111:К Антигемофильный глобулин Гемофилия А
У111:С Антигемофильный глобулин Кофакторная гемофилия и другие аутосомные формы
У111:ФВ Фактор Виллебранда Болезнь Виллебранда
1Х Плазменный компонент Гемофилия В
тромбопластина Х1 Предшественник плазменного Гемофилия С
тромбопластина Х11 Фактор Хагемана Дефект Хагемана
- Плазменный прекалликреин Дефект Флетчера
- Высокомолекулярный Дефект Вильямса кининогенез

Групп 2. С изолированным нарушением внешнего механизма формирования протромбиназной активности
У11 Проконвертин Гипопроконвертинемия

Группа 3. С нарушением внешнего и внутреннего механизмов формирования протромбиназнойактивности
У Проакцелерин, Ас-глобулин Парагемофилия Х Фактор Стюарта-Праура Болезнь Стюарта
Пауэра 11 Протромбин Гипо (дис) протромбинемия
- Комплексный дефицит факторов 11, У11, Х и 1Х

Группа 4. С нарушением конечного этапа свертывания. 1 Фибриноген А(гипо)фибриногенемия. Дисфибриногенемия

Группа 5. Нарушение стабилизации фибрина Х111 Фибринстабилизирующий Дефицит ФСФ фактор

Группа 6. Смешанные (парные) формы дефицитных факторов.
Чаще У111 + У

Группа 7. Дефицит физиологических антикоагулянтов - Антитромбин 111 Тромбофилия -Альфа2-макроглобулин Дефицит МГ - Протеин С и его кофакторы Дефицит протеина С
  Из представленной классификации видно, что среди наследственных дефицитов плазменных факторов свертывания преобладают примитивные формы, которыехарактеризуются изолированной недостаточнотью одного какого-нибудь фактора свертывания (по принципу: один ген - одна болезнь). Этим наследственныекоагуляции отличаются от преобретенных (вторичных), при которых доминируют комплексные и нередко разнонаправленные сдвиги в разных звеньях коагуляционногокаскада.
  С клинической точки зрения наследственные коагуляции можно подразделять на:
1) часто встречающиеся (доминирующие),
2) редкие формы (их доля 2-3%),
3) крайнередкие. Так, среди коагулопатий, протекающих с понижением свертыванием крови, около 96% приходится на три заболевания - гемофилию А (68-78%), болезньВиллебранда (9-18%) и гемофилию В (6-13%).
Аналогичная картина выявляется при анализе частоты дефицита первичных физиологическихантикоагулянтов - более 90% приходится на дефицит антитромбин 111.
ГЕМОФИЛИЯ Это наиболее часто встречающийся наследственный геморрагический диатез коагуляционного генеза принадлежит к группе заболеваний, обусловленныхдефицитом или молекулярными аномалиями фактора YIII.
КОМПОНЕНТЫ ФАКТОРА YIII Прокоагулянтная часть YIII: К - обладает антигемофильной активностью взаимодействует с фактором IX, слабоантиген.
Антигенный маркер YIII: К - YIII:КАг - взаимодействует с иммунными ингибиторами фактораYIII: К
Фактор Виллинберга YIII:ФВ - Контролирует время кровотечения, участвует в адгезиитромбоцитов и в их ристомицин-агрегации, влияет на активность фактора YIII:К в мультимерах.
Антигенный белок, связанный с YIII:ФВ YIII:РАг - основной антиген комплекса, тесно связанный с фактором Виллинберга и вместе с ним продуцируемый в эндотелие.
Гемофилия А - геморрагический диатез, обусловленный наследственным дефицитом илинаследственной молекулярной аномалией прокоагулянтной части фактора YIII.
Локалезующиеся в Х-хромосоме ген гемофилии рецессивен, в связи с чем женщины-кондукторы этогозаболевания, имеющие вторую нормальную Х-хромосому, как правило не страдают кровоточностью, но активность фактор YIII у них снижена в среднем в 2 раза посравнению с нормой. Нормальный уровень фактора YIII варьирует в пределах 60-250%, следовательно у женщин-кондукторов уровень фактора YIII можетколебаться в пределах 30-125%. В действительности у некоторых женщин выявляется еще более низкий уровень активности фактор YIII (до 11-20%), и в этих случаяхможет наблюдаться кровоточивость при травмах. операциях и во время родов.

КЛАССИФИКАЦИЯ
  Гемофилия может быть связана с порезом синтеза фактора YIII: К, и в этих случаях антиген этого компонента не определяется либо имеетсяполное соответствие между уровнем антигена и активностью этого фактора. Такая форма гемофилии обозначается как А-. В других случаях антиген фактора YIII:Кнамного превышает его активность, что говорит о наличии в циркуляции аномального антигемофильного глобулина (гемофилия А+). Причем, 90-92% больныхгемофилией страдают антигеннегативным ее вариантом А- и лишь 8-12% - антигенпозитивным А.
  Тяжесть геморрагических проявлений при гемофилии А Строго связана со степенью дефицитафактор YIII в плазме, уровень которого в отдельных гемофилических семьях генетически строго запрограммирован. Так, например, в семьях с тяжелой формойгемофилии уровень дефицитного фактора у всех больных ниже 2%, тогда как в семьях с легкой формой болезни он составляет 5-8%.
  Четкая связь часты и тяжести геморрагий от уровня в плазме дефицитног факторасвертывания нарушается лишь посттравматическими и послеоперационными кровотечениями, которые бывают очень обильными и даже смертельными не толькопри тяжелой, но и при легких формах болезни. При уровне фактора YIII:К 60-200% уровень эффективности гемостаза нормальный, 20-50% - имеется тенденция ккровотечениям при крупных травмах, при 5-20% - уменьшение гемартрозы и спонтанные кровоизлияния, сильные кровотечения после небольших повреждений иоперациях, при 0-2% - тяжелая гемофилия, гемартрозы, глубокие гематомы, кровоподтеки.
На основании этих данных в клинической практике гемофилии подразделяют на следующие группы:
1) с уровнем фактор YIII от 0 до 1% - крайне тяжелая форма;
2) с уровнем фактор от 1 до 2% - тяжелая форма; 3) с уровнем фактора от 2 до 5% -форма средней тяжес
ти; 4) с уровнем фактора выше 5% - легкая форма, но с воз
можностью возникновения тяжелых и даже смертельных кровотечений при травмах ихирургических вмешательствах.
При гемофилии отмечается отличная возрастная эволюция разных симптомов болезни. Убольшенства больных гемофилией при рождении и в первый год жизни существенных геморрагических проявлений нет, в связи с чем заболевание часто распознаетсялишь на 2-3 году жизни.

БОЛЕЗНЬ ВИЛЛЕБРАНДА
  В настоящее время установлено, что болезнь Виллебранда
- не одно заболевание, а группа родственных по патогенезу геморрагических диатезов, обусловленных либо нарушением синтеза, либо качественными аномалиямиили неправильными распределением аутосомных компонентов фактора YIII:ФВ и связанного с ним антигена - YIII:РАг.
  При болезни Виллебранда первого типа (классическая форма) резко нарушен синтезэтого фактора и связанного с ним антигена в эндотелие сосудистой стенки, снижено содержание всех компонентов фактора YIII в плазме и тромбоцитах.
  Вместе с тем настоящее время выявлено большое число других разновидностей болезниВиллебранда. Общей закономерностью является то, что функциональная активность фактора Виллебранда зависит от полимерной структуры комплекса фактора YIII.Наиболее высока эта активность при триплетном и квадратном строении данного надмолекулярного комплекса. По мере же уменьшения или, наоборот, чрезмерногоувеличения размеров комплекса активность фактора Виллебранда снижается. При этом по разному нарушается взаимодействие фактора Виллебранда с Тр. иристомицином, а также взаимодействие Тр. с сосудистой стенкой, что создает при всех вариантах этой патологии весьма пеструю картину гемостатический ифункциональных нарушений.
  Имеются данные, что причиной этого нарушения часто является дефект в углеводной частимолекулы фактора Вилебранда, о чем говорит нередко выявляемое у больных снижение содержания галактозы в комплексе фактора YIII. Нарушение полимеризацииможет быть связано с посттрансляционным дефектом вследствие дефицита полимеразы или глюкозил-трансферазы, с нарушением аминокислотной последовательности вмолекулах YIII: ФВ или YIII:РАг.
  Тип II болезни характеризуются нарушением гемостаза вследствие резкого сниженияобразования и содержания в крови функционально наиболее активных больших мультимеров фактора YIII:ФВ; приобретают малые комплексы этого фактора с оченьнизкой гемостатической активностью. При этом различают два варианта болезни Виллебранда II типа.
При подтипе IIА имеется парез образования больших мультимеров и небольшое их содержание как в плазме, так и на поверхности и в гранулах Тр., в связи с чем оченьрезко ослаблены все функциональные свойства комплекса фактора YIII (лишь активность YIII:К не всегда снижена).
Подтип IIВ характеризуется резко сниженным содержанием крупных молекул только вплазме, тогда как в Тр. и на их поверхности такие мультимеры обнаруживаются в нормальном или даже повышенном количестве, в связи с чем ристомицин-агрегацияТр. при этой форме болезни не снижена, а повышена. В основе этой патологии лежит аномальность крупных мультимеров факторов YIII:ФВ, в результате которойони определяют большое сродство к рецепторам Тр. (гликопротеину Iв).
Существуют и малоизученные и редко встречающиеся болезни Виллебранда III и IV типов.
Это разнообразие болезни Виллебранда определяется, с одной стороны, сложностьюнадмолекулярной структуры комплекса YIII фактора и изменьчивостью взаимодействия входящих в его состав разных активностей, а с другой - участиемсубединиц фактора YIII во всех звеньях системы гемостаза (сосудистом, тромбоцитарном и коагуляционном) и неоднородностью нарушений в каждом из этихзвеньев.
Тем не менее ключевыми в патогенезе этих заболеваний являются следующие параметры:
  1) нарушение синтеза компонентов фактора YIII или его высвобождения из сосудистогоэндотелия,
  2) нарушение мультимерной структуры фактора Виллебранда,
  3) нарушение взаимодействия фактора Виллебранда с Тр. и распределение его междуплазмой и Тр.
  4) сцепленность нарушений разных гемостатических функций, тогда как при гемофилииА нарушается лишь изолированно коагуляционная функция фактора YIII,
  5) нередкое сочетание с патологией микрососудов и другими дисмезенхимами,
  6) аутосомное наследование болезни. В генетическом отношении болезнь Виллебрандатакже не
однородна. Наряду с наиболее частым аутосомно-доминантным наследованием описывают иаутосомно-рецессивные формы, протекающие у гетерозигот скрыто или бессимптомно, а у гомозигот - очень тяжело.
ГЕМОФИЛИЯ В Гемофилия В - наследственный геморрагический диатез,
обусловленный дефицитом активности фактора IX (плазменного компонента тромбопластина). Как и гемофилияА, болезнь наследуется по рецессивному, сцепленному с Х-хромосомному типу, но структурный ген фактора IX расположен в другом конце этой хромосомы и никак сгеном фaктора IX не связан. Мутирует этот ген в 7-10 раз реже, чем ген фактора YIII.
ПРИОБРЕТЕННЫЕ ГЕМОРРАГИЧЕСКИЕ ДИАТЕЗЫ Среди приобретенных коагулопатий преобладают вторичные
формы, обусловленные комплексными нарушениями в свертывающей системе крови и, какправило, более сложным патогенезом, чем наследственные геморрагические диатезы. Изолированные формы дефицита отдельных факторов свертывания встречаются лишь вслучае специфической иммунной ингибиции факторов свертывания встречаются при преобретенных коагулопатия редко. Исключение составляют лишь случаиспецифической иммунной ингибиции факторов свертывания антителами, а также избирательной их сорбции патологическими гликопротеинами (например, сорбцияфактора амилоидом).
Приведем перечень основных клинических ситуаций, при которых наблюдается большинствовстречающихся в клинике преобретенных коагулопатий.
1. В ПЕРИОД НОВОРОЖДЕННОСТИ:
  а) дефицит витамин К-зависимых факторов,
  б) ДВС-синдром,
  в) иммунные тромбоцитопении,
  г) наследственные нарушениегемостаза,
  д) иммунные ингибиторы факторов свертывания (пассаж от матери).
2. ИНФЕКЦИОННЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ (включая вирусы) и все виды сепсиса: а) ДВС-синдром,б) специфический васкулит, в) вторичная иммунная тромбоцитопения.
3. ВСЕ ВИДЫ ШОКА, ТЯЖЕЛЫЕ ТРАВМЫ, ТЕРМИНАЛЬНЫЕ СОСТОЯНИЯ - ДВС-СИНДРОМ.
4. ОБТУРАЦИОННАЯ ЖЕЛТУХА: а) дефицит витамин К-зависимых факторов, б) нарушениесинтеза других факторов, в) ДВС-синдром.
5. ТЯЖЕЛЫЕ ЭНТЕРОПАТИИ (особенно у детей до 3 лет): дефицит витамин К-зависимыхфакторов, ДВС-синдром.
6. ЗАБОЛЕВАНИЯ ПЕЧЕНИ.
7. ОСТРЫЙ ВНУТРИСОСУДИСТЫЙ ГЕМОЛИЗ.
8. ХИМИЧЕСКИЕ ОЖОГИПИЩЕВОДА И ЖЕЛУДКА.
9. ОСТРАЯ ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ.
10. БОЛЕЗНЬ ПОЧЕК.
11. СИСТЕМНЫЙ АМИЛОИДОЗ.
12. ГЕМОБЛАСТОЗЫ.
13. КОЛЛАГЕНОЗЫ.
14. ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫЕНОВООБРАЗОВАНИЯ. и т.д.

Несмотря на множество заболеваний, приводящих к развитию преобретенных коагулопатий,можно выделить следующие основные патогенетические варианты:
1. ДВС-синдром.
2. Комплексный дефицит К-витаминзависимых факторов (XII,X,II и IX):
  - без воздействия антикоагулянтов,
  - под влиянием антикоагулянтов непрямого действия.
3. Ингибирование отдельных факторов свертывания специфическими антикоагулянтами.
4. Нарушения при парапротеинемиях и дисглобулинемиях.
5. Изолированная гипергипаринемия и влияние других антикоагулянтов прямого действия.
6. При искуственной активации фибринолиза и дефибринационной.
7. Изолированный преобретенный дефицит отдельных факторов свертывания.

МИКРОТРОМБОВАСКУЛИТЫ
Различают следующие формы микроваскулитов:
1. Специфические инфекционные.
2. Неспецифические септические.
3. Вторичные (симптоматические) при системных иммунных заболеваниях.
4. Вторичные лекарственные формы.
5. Автономные формы, протекающие каксамостоятельные заболевания, но в генезе которых существенную роль играют инфекции и иммунные нарушения.
Остановимся на основных автономных формах микротромбоваскулитов.

ТРОМБОТИЧЕСКАЯ ТРОМБОЦИТОПЕНЕТИЧЕСКАЯ ПУРПУРА (БОЛЕЗНЬ МОШКОВИЦ).
Тромботическая тромбоцитопенетическая пурпура - одна из форм множественного тромбообразования,характеризующаяся интенсивной агрегацией Тр. и диссеминированной закупоркой мелких артерий и артериол пластинчатыми тромбами, вторичным неиммунным гемолизом,тромбоцитопенией потребления, ишемическим поражением мозга, почек, печени, сердца, и других органов.
ЭТИОЛОГИЯ неизвестна. Гипотезы о вирусах, иммунной и ферментопатической природе болезнипока полностью не подтверждены. Острое фибрильное начало болезни и ее скоротечность заставляет думать об инфекционной природе болезни спреимущественным поражением эндотелия и срывом сосудист-гуморальной стабилизации Тр.

ПАТОГЕНЕЗ.
  Центральное место в патогенезе тромботической тромбоцитопенетической пурпурызанимают белковые сдвиги, вызывающие массивное пластинчатое тромбообразование. В последующим эти тромбы трансформируются в гиалиновые тромбы, состоящие восновном из компонентов цитоплазмы Тр. и компонентов их гранул, а также бетаI-C-глобулина. Эти белковые депозиты обнаруживаются как в просвете сосудов,так и субэндотелиально. При этом отсутствует сколько-нибудь выраженная воспалительная воспалительная реакция в зоне тромбирования. Имеются такжеданные о том, что плазма больных ТТП ингибирует простагландиновую активность и что в ней отсутствует активность, стимулирующая освобождение простациклина изэндотелия в кровь.
  Внутрисосудистое свертывание крови, по данным всех исследований, не участвует в запуске болезнии у большинства больных ТТП слабо выражена; там где это свертывание обнаруживается, оно является гепарином и другими способами непрерывает тромботического процесса, прогрессирования болезни и не предупреждает летальный исход.
  Гемолиз при ТТП обусловлен мацирацией эритроцитов в сосудистом русле в местахтромбообразования.
  Патогенез остальных проявлений ТТП связан с ишемизацией органов вследствие множественноготромбообразования в них сосудов.

ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ ВАСКУЛИТ
  Геморрагический васкулит (болезнь Шенлейна-Геноха) - одно из самых известных врачам и широко распространенных геморрагических заболеваний, относящихся к гиперсенситивным васкулитом, в основе которого лежитасептического воспаления и дезорганизация стенок микрососудов, множественное тромбообразование, поражающее как сосуды кожи, так и сосуды внутренних органов.Чаще встречающихся у детей до 14 лет.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ.
  Этиология неизвестна. Возможна связь со стрептококковой и вируснойинфекцией. Провоцирующими факторами наряду с инфекциями служат прививки,пищевая и лекарственная аллергия, охлаждение, сенсибилизация эндогенными белками иметаболитами. Отмечена связь заболевания с аллергической наследственностью.
В настоящее время доказана принадлежность ГВ к иммунокомплексным заболеваним, прикоторых микрососуды подвергаются асептическому воспалению с более или менее глубокой деструкцией стенок, тромбированием и образованием экстравазатоввследствие повреждающего действия циркулирующих низкомолекулярных иммунных комплексов и активированных компонентов системы комплемента.
Комплексы антиген-антитело в эквимолярном их состоянии в плазме преципитируются иэлиминируются из циркуляции фагоцитами. Растворимые или циркулирующие комплексы образуются при значительном количественном преобладании антигена надантителами. Именно они и активированный ими комплимент вызывают васкулит с фибриноидным некрозом, периваскулярным отеком, блокадой микроциркуляции,лейкоцитарной инфильтрацией, геморрагиями и дистрофическими изменениями вплоть до некрозов в очагах поражения.
Наряду с указанными основами патогенетическими механизмами при ряде вариантов болезниотмечается более или менее выраженное участие в процессе клеточно-опосредованных иммунных механизмов. Активированные антигеном и иммуннымикомплексами моноциты и лимфоциты скапливаются в участках поражения, освобождают моноциты, тканевой тромбопластин, лимфокины, лизосомальные ферменты и бругиекомпоненты, в результате чего усиливается дезорганизация сосудистой стенки и локальное тромбообразование, образуются периваскулярные гранулемы.

ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ФОРМЫ БОЛЕЗНИ
1. Базисная форма болезни Шенлейна-Геноха:
  а) без существенного повышения уровня иммунных комплексов в плазме.
  б) со значительным повышением уровня иммунных комплексов в плазме.
Эти формы иммунокомплексные протекающие преимущественно без тромбоцитопении, выраженного гемолиза, ревматоидного фактора, выраженной лейкокластическойреакции и некрозов.
2. Некротическая форма. То же самое + выраженная лейкокластическая реакция с некрозами в местах кожных высыпаний.
3. Формы скриоглобулинемией и (или) моноклоновой парапроте
инемией:
  - с холодовой крапивницей и отеками,
  - без холодовой крапивницы и без отеков,
  - вторичные формы при лимфомах, лимфогрануломатозе, миеломной болезни, лимфолейкозе и других опухолях, а также при системных заболеваниях.Характеризуется преимущественно высоким уровнем иммуноглобулина М, криоглобулинами в сыворотке крови, синдромом Рейно и др.
4. Смешанные варианты.

ДРУГИЕ НАРУШЕНИЯ ГЕМОСТАЗА СОСУДИСТОГО И СМЕШАННОГО ГЕНЕЗА
Эта группа заболеваний подразделяется на:
А. Врожденные (наследственные) геморрагические ангио- и гематомезенхимальные дисплазии:
  1. Соответственно геморрагические ангиодисплазии (например, телеангиэктозия или болезнь Рендю-Ослера).
  2. Гемангеомы, особенно протекающиес тромбоцитами и коагуляционными нарушениями (микроангиоматозы с тромбоцитопенией).
  3. Формы с наследственной неполноценностью соединительной ткани, часто сочетающиеся с дисфункцией Тр., дефицитом фактор Виллебранда и другиминарушениями гемостаза (синдром Марфана).
  4. Комбинирование в разных сочетаниях аномалии, входящие в перечисленные вышегруппы.
Все разнообразные виды патологии объединяет общность основной врожденной патологии- неполноценность неправильное развитие соединительной ткани, в том числе субэндотелия сосудов, а также неполноценностью кроветворения и иммунитета. Б.Приобретенные сосудистые пурпуры:
  1. Идиопатические.
  2. Застойные и отростатические.
  3. Атрофические и дистрофические.
  4. Неврогенные и механические.
  5. Прочие формы.
В эту форму весьма неоднородную и во многом мало изученную группу геморрагий включается все те приобретенные (вторичные), преимущественно кожные формыкровоточивости, которые связаны с экзо- или эндогенными поражениями кровеносных сосудов или поддерживающей их соединительной ткани и протекают без существенныхобщих нарушений тромбоцитарного гемостаза, при котором существенно нарушается агрегационная функция пластинок.

ДВС-СИНДРОМ
Термином "ДВС-синдром" обозначается неспецифический общепатологический процесс, связанный с поступлением в кровоток активаторов свертывания крови иагрегации тромбоцитов, образованием в нем тромбина, активацией и истощением плазменных ферментных систем (свертывающей, калликреин-кининовой, фибринолитическойи др.), образованием в крови множества микросгустков и агрегатов клеток, блокирующих микроциркуляцию в органах, что приводит к развитиютромбогеморрагий, гипоксии, ацидоза, дистрофии и глубокой дисфункции органов, интоксикации организма продуктами белкового распада и другими метаболитами инередко к возникновению вторичных профузий кровотечений.
При ДВС-синдроме организм испытывает тяжелейшую двойную поломку:
1) повсеместное внутрисосудистое свертывание крови с неконтролируемыми микроциркуляциями в органах.
2) последующее истощение гемостаза с неконтролируемыми кровотечениями.
Причиной гибели больных может стать как первое, так и второе нарушение.
ЭТИОЛОГИЯ. Тяжесть, распространенность и темпы развития ДВС-синдрома варьирует в оченьбольших пределах - от молниеносных смертельных форм до летальных, затяжных, от всеобщего свертывания в циркуляции до регионарных и органных тромбогеморрагий.
Чаще всего возникновение ДВС-синдром обуславливают следующие патологические процессыи воздействия:
1. Инфекции, особенно генерализованные, и септические состояния.
2. Все виды шока - травматический, геморрагический, ожоговый, анафилактический,кардиогенный, септический и др.
3. Травматические хирургические вмешательства (особенно при злокачественных новообразованиях, операциях на паринхиматозных органах, использовании аппаратаискусственного кровообращения, при внутрисосудистых вмешательствах).
4. Все терминальные состояния, остановка сердца с реанимационными мероприятиями.
5. Острый внутрисосудистый гемолиз и цитолиз. 6. Акушерская патология - преждевременная отслойка плаценты или ручное ее отделение, предлежание плаценты, эмболия околоплодными водами,внутриутробная гибель плода (в 25-35% случаев).
7. Опухоли, особенно гемобластозы. При острых лейкозах этот синдром развивается наранних стадиях болезни у 33-45% больных, а при промиелоцитарном - у подавляющего большенства больных.
8. Деструктивные процессы в печени, почках, особенно протекающие с выраженнымгемолизом.
10. Иммунные и иммунокомплексные болезни.
11. Аллергические реакции лекарственногои иного генеза.
12. Гемалитико-уремический синдром.
13. Болезнь Мошковиц (в 20-25% случаев).
14. Обильные кровотечения.
15. Массивные гемотрансфузии иреинфузии крови.
16. Отравление гемокоагулирующими змеинными ядами.
17. Затяжная гипоксия (в том числе длительная искусственная вентиляция легких). и др.
ПАТОГЕНЕЗ.
Несмотря на большое разнообразие причинных факторов, в основе большенства форм ДВС-синдрома лежат следующие механизмы:
1) активация свертывающей системы крови и тромбоцитарного гемостаза эндогеннымифакторами - тканевым тромбопластином, продуктами распада тканей и клеток крови, лейкоцитарными протеазами, поврежденным эндотелием.
2) активирующее воздействие на те же звенья системы гемостаз экзогенных факторов -бактерий, вирусов, рикетский,трансфузионных и лекарственных препаратов, околоплодных вод, змеинных ядов и т.д.
3) неполноценность или системное поражение сосудистого эндотелия, снижение егоантитромбического потенциала,
4) рассеянное внутрисосудистое свертывание свертывание крови и агрегация Тр. и Эр.с образованием множества микросгустков и блокадой ими кровообращения в органах,
5) глубокие дистрофические деструктивные нарушения в органах-мишенях, ослабление ивыпадение их функции.
6) глубокие циркуляторные нарушения (в том числе при обильной кровопотери); гипоксия тканей, гемокоагулянтный шок, ацидоз, нарушения микроциркуляции,связанные с утратой организма способности к физиологической капиллярной гемодилюции (сладж-синдром), реже - с полиглобулией, тромбоцитемией, синдромповышенной вязкости плазмы.
7) коагулопатия потребления (вплоть до полной несвертываемости крови) с истощениемпротивосвертывающих механизмов (дефицит антитромбина III и протеина С), компонентов фибринолитической и калликреин-кининовой систем (вслед за ихинтенсивной активацией), резкое повышение антиплазминовой активности.
8) вторичная тяжелая эндогенная интоксикация продуктами протеолиза и деструкциятканей (в острых случаях эндогенный токсический шок).
В патогенезе ДВС-синдрома центральное место занимает образование в сосудистомрусле тромбина (тромбинемия) и истощение как гемакоагуляционного потенциала, так и механизмов, препятствующих свертыванию крови и агрегации тромбоцитов.
При подавляющем большинстве форм ДВС-синдрома главным инициатором процесса свертывания является тканевой тромбопластин. В комплексе с YII фактором онактивирует фактор Х как по внешнему, так и по внутреннему механизму.
При ряде видов ДВС-синдрома важна пусковая роль не только тканевого тромбопластин,но и контактной активации процесса свертывания (при экстракорпоральном кровообращении, гемодиализе, искусственных клапанах сердца и т.д.).
Намного более значим учет степени участия Тр. и Эр. в формировании ДВС-синдрома.Агрегация Тр. и вовлечение их в тромбообразование - обязательный компонент патогенеза ДВС-синдрома. Эр. при ДВС-синдроме подвергают как макро-, так имикротравматизации, вследствие чего их жизнь в циркуляции укорачивается и возникает симптомокомплекс внутрисосудистого гемолиза. Его патогенетическоезначение очень велико, поскольку он сам по себе активирует свертывание крови и в результате освобождения большого количества АДФ и других агентов вызываетагрегацию Тр.
Важнейшая патогенетическая особенность ДВС-синдрома - активация не только системысвертывания крови, но и других протеолитических систем - фибринолитической, калликреин-кининовой, комплемента. В следствии этого сложилось представление о ДВС-синдроме как о "гуморальном протеазном взрыве", в результате которого кровянное русло больного наполняется большим количеством продуктовбелкового распада.
В процессе развития ДВС-синдрома неуклонно прогрессирует снижение уровня в плазмеосновных физиологических антикоагулянтов - антитромбина III и протеина С. Аналогично расходуются и комплементы фибринолитической системы.
В процессе развития ДВС-синдрома формеруются растворимые комплексы фибрин-мономеров с фибриногеном, ранними продуктами деградации фибрина ифибринонективном, что лимитирует внутрисосудистое свертывание, обеспечивает лизис еще не свернувшихся фибриновых комплексов.
ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ СИНДРОМ при ДВС обусловлен как нарушением свертывания крови, так и нарушениемсосудисто-тромбоцитарного гемостаза - повреждением сосудистой стенки и развитием тромбоцитопении-тромбоцитопатии.

СТАДИИ ДВС-СИНДРОМА
  В отечественной литературе в разных вариантах обычно используется следующая классификация стадий ДВС-синдрома:
Стадия I - гипокоагуляция иагрегация тромбоцитов.
Стадия II - переходная с нарастающей коагулопатией и тромбоцитопенией, разнонаправленными сдвигами в общих коагуляционных тестах.
Стадия III - глубокая гипокоагуляция (вплоть до полной несвертываемости крови).
Стадия IY - восстановительная (илипри неблагоприятном течении фаза исхода и осложнений).

ОСОБЕННОСТИ ГЕМОСТАЗА И ЕГО ПАТОЛОГИЯ У НОВОРОЖДЕННЫХ
  Проведенная в последние годы ревизияданных о состоянии системы гемостаза новорожденных позволила установить следующее:
  1. В раннем постнатальном периоде имеется физиологическое снижение как уровняфакторов свертывания (II, YII, IX, X, XI, и XII), так и физиологических антикоагулянтов (антитромбина III, протеина С и др.), а также основныхкомпонентов фибринолиза и калликреин-кининовой системы. Нельзя говорить, что система гемостаза у новорожденного "несбалансирована". Эта системауравновешена, но на более низком уровне, чем у детей более старшего возраст и у взрослых. Так, например, отмечается примерно одинаковое снижение (до 4-60% какК-витамин зависимых факторов свертывания, так и антитромбина III и др.
  Предполагается что снижение активности системы гемостза является защитныммеханизмом, так как у ребенка неизбежна активация системы при рождении и в ранний постродовой период.
  2. Недоношенность приводит к более выраженному снижению уровней как прокоагулянтов, так и антикоагулянтов, вследствие чего у этих детей существенновозрастает риск как геморрагических, так и тромбических осложнений, но особенно ДВС-синдрома.
  3. На состояние системы гемостаза новорожденных значительно влияют сроки перевязкипуповины и первого прикладывания к груди. В частности, ранняя перевязка пуповины до перекачивания крови из плацентарных сосудов в кровоток ребенкаприводит к значительно большему снижению К-витаминзависимых факторов свертывания к 3-4 дням жизни.